Poszukiwania skutecznych terapii hormonalnych doprowadziły naukowców do opracowania szerokiej gamy syntetycznych sterydów anabolicznych i androgennych (SAA). Chociaż zastosowanie naturalnych hormonów steroidowych miało swoje ograniczenia, chemicy pokonali liczne przeszkody, aby stworzyć alternatywne związki o korzystniejszych właściwościach.
Wyzwania związane z naturalnymi hormonami steroidowymi
Wykorzystanie naturalnych hormonów, takich jak testosteron, nandrolon i dihydrotestosteron, napotykało na kilka istotnych problemów. Po pierwsze, podawanie ich doustne było nieskuteczne, ponieważ wątroba rozkładała ich strukturę zanim dostały się one do krążenia. Po drugie, krótki okres półtrwania tych związków w organizmie wymagałby niezwykle regularnego harmonogramu wstrzykiwań, aby utrzymać stałe poziomy we krwi. Dodatkowo, występowało ryzyko nagromadzenia się estrogenu, szczególnie w przypadku testosteronu, co mogłoby powodować dyskomfort u pacjentów.
Alkilacja i doustne formy sterydów
W celu umożliwienia podawania doustnego, chemicy wprowadzili modyfikację polegającą na zastąpieniu atomu wodoru atomem węgla w pozycji 17 alfa sterydu – proces znany jako alkilacja. Najczęściej dodawana była grupa metylowa (CH3) lub etylowa (C2H5). Grupa alkilowa nie ulegała metabolizmowi, co zapobiegało redukcji sterydu do nieaktywnej formy 17-ketosterydów.
Firmy farmaceutyczne wykorzystały tę innowację do opracowania szeregu skutecznych sterydów doustnych, takich jak metylotestosteron, Dianabol, Winstrol, Anadrol, Halotestin, Nilevar i Anavar. Główną wadą tych związków było jednak obciążenie wątroby, które w niektórych przypadkach mogło prowadzić do jej uszkodzenia.
Modyfikacje działania sterydów
Alkilacja nie tylko zwiększała odporność na rozkład w wątrobie, ale także zmieniała sposób działania sterydu w organizmie. Na przykład metylotestosteron nie był po prostu doustnym odpowiednikiem testosteronu, ponieważ alkilacja istotnie wpływała na jego właściwości.
Jedną z głównych zmian było zwiększenie tendencji sterydu do wywoływania skutków estrogenowych, mimo że faktycznie obniżała ona zdolność hormonu do interakcji z aromatazą. W obecności alkilacji w pozycji 17, aromatyzacja prowadziła do wytworzenia bardziej aktywnej formy estrogenu, takiej jak 17-α-metyloestriol lub 17-α-etyloestriol. Te estrogeny cechowały się dłuższym okresem półtrwania i mniejszą tendencją do wiązania z białkami surowicy, co zwiększało ich aktywność biologiczną.
Właściwości estrogenowe sterydów
Poprawa właściwości estrogenowych stawała się oczywista, gdy porównywano sterydy alkilowane z ich niealkilowanymi odpowiednikami. Na przykład Dianabol (metanodrostenolon) wykazywał silniejsze działanie estrogenowe niż niealkilowany bolderon (Equipoise). Podobnie Nilevar (alkilowana forma nandrolonu) był bardziej estrogennym środkiem niż łagodny Deca-Durabolin (nandrolon).
Wiązanie z receptorem androgenowym
Alkilacja w pozycji 17 obniżała również powinowactwo, z jakim steryd wiązał się z receptorem androgenowym. Dotyczyło to popularnych środków, takich jak Dianabol i Winstrol (stanozolol), które wykazywały stosunkowo słabe wiązanie. Jednak pomimo obniżenia powinowactwa wiązania, alkilacja wydłużała okres półtrwania sterydu i zwiększała jego tendencję do występowania w stanie niezwiązanym, co ostatecznie prowadziło do wytworzenia silniejszego środka anabolicznego i androgenicznego.
Sterydy niealkilowane doustne
Aby rozwiązać problem toksyczności wątrobowej związków C17-β-alkilowanych, opracowano także sterydy doustne z innymi modyfikacjami chemicznymi, takimi jak Primobolan, Proviron i Undestor. Primobolan i Proviron były alkilowane w jednej pozycji, co spowalniało redukcję do ketosteroidów, ale nie powodowało takiego samego obciążenia wątroby. Z kolei Undestor wykorzystywał 17-β-ester kwasu karboksylowego zamknięty w kapsułce, co miało na celu promowanie absorpcji sterydu przez naczynia limfatyczne jelit z pominięciem wątroby.
Estry i związki wstrzykiwane
Wiele sterydów wstrzykiwanych zawierało długie nazwy chemiczne, takie jak cypionat testosteronu i enantan testosteronu, ze względu na dołączone estry (kwasy karboksylowe) w pozycji 17-β. Estry te ograniczały rozpuszczalność sterydu w wodzie i zwiększały jego rozpuszczalność w oleju.
Po wstrzyknięciu, związek zestryfikowany osiadał w tkance mięśniowej, z której był powoli uwalniany do krążenia. Im dłuższy łańcuch estrowy, tym dłużej steryd pozostawał w mięśniu, opóźniając jego pełne uwolnienie. Po przedostaniu się do układu krążeniowego, enzymy usuwały ester, umożliwiając działanie hormonu macierzystego.
Czas uwalniania estrów
W medycynie stosowano różne estry o zróżnicowanych czasach uwalniania aktywnego leku. Na przykład ester dekanat mógł wydłużyć uwalnianie hormonu macierzystego do krwioobiegu o trzy do czterech tygodni, podczas gdy acetat lub propionian wydłużały je tylko o kilka dni. Zastosowanie estrów umożliwiało mniej rygorystyczny harmonogram wstrzykiwań, co było bardziej komfortowe dla pacjentów.
Należy pamiętać, że ester wliczał się do masy mierzonej sterydu, dlatego np. 100 mg enantanu testosteronu zawierało mniej hormonu bazowego (około 72 mg testosteronu) niż 100 mg samej zawiesiny testosteronu.
Wpływ estrów na działanie sterydów
Ważne jest, aby zrozumieć, że estry w żaden sposób nie zmieniały działania samego sterydu macierzystego. Ich rolą było jedynie spowolnienie uwalniania sterydu. Doniesienia o różnych przyrostach mięśni, skutkach androgennych, retencji wody itp. wynikały wyłącznie z różnic w czasie uwalniania hormonu, a nie z odmiennych właściwości samych estrów.
Badania nad potencjałem anabolicznym i androgennym
W poszukiwaniu możliwości oddzielenia właściwości anabolicznych od androgennych, naukowcy przeprowadzali badania na szczurach, oceniając potencjał anaboliczny i androgenny każdego nowo opracowanego sterydu. Potencjał androgenny był zwykle określany na podstawie przyrostu pęcherzyków nasiennych i gruczołu krokowego, podczas gdy działanie anaboliczne mierzono poprzez przyrost mięśnia dźwigacza odbytu.
W celu zintegrowania tych dwóch miar, stosowano indeks anaboliczny, który odnosił się do stosunku reakcji anabolicznej i androgennej. Indeks większy niż jeden wskazywał na większą tendencję do wystąpienia skutków anabolicznych, klasyfikując lek jako steryd anaboliczny. Miara niższa niż jeden oznaczała z kolei klasyfikację sterydu jako androgennego.
Nandrolon i 19-norandrogeny
Nandrolon, znany również jako 19-nortestosteron, oferował najlepszy stosunek skutków anabolicznych do androgennych spośród naturalnych sterydów. Działo się tak, ponieważ w tkankach docelowych androgenu z dużymi stężeniami 5-α-reduktazy, nandrolon był metabolizowany do słabszej struktury dihydronandrolonu – efektu przeciwnego do działania testosteronu.
Usunięcie podwójnego wiązania c4-5, które zwykle zwiększa zdolność receptora androgennego do wiązania testosteronu, powodowało nietypowe obniżenie tej zdolności w przypadku nandrolonu. Zamiast stać się trzy do czterech razy silniejszym, nandrolon stawał się kilka razy słabszy, co było pożądaną cechą w przypadku preferencji efektów anabolicznych nad androgennymi.
Sterydy nieredukowane przez 5-α-reduktazę
Inne łagodne sterydy anaboliczne, takie jak Primobolan, Winstrol i Anavar, były pochodnymi dihydrotestosteronu (DHT), na które 5-α-reduktaza nie oddziaływała. Dzięki temu nie były one ani słabsze, ani silniejsze w tkankach docelowych androgenu z dużymi stężeniami tego enzymu. Działały one w sposób zrównoważony na mięśnie i tkanki androgenowe, co czyniło je mniej androgennymi niż testosteron.
Jednak najbardziej nieandrogennym sterydem pozostawał nandrolon (lub jedna z jego pochodnych). Warto zauważyć, że pomimo zaleceń innych osób, sterydy takie jak Anavar, Winstrol i Primobolan nie były najbezpieczniejszymi do stosowania przez kobiety ze względu na ryzyko wystąpienia niepożądanych i trwałych skutków ubocznych.
Rola 3-α-dehydrogenazy hydroksysteroidowej
Enzym 3-α-dehydrogenazy hydroksysteroidowej (3α-HSD) odgrywał istotną rolę w redukcji potencjału anabolicznego niektórych sterydów. Dihydrotestosteron (DHT) był doskonałym przykładem – organizm przekształcał testosteron na DHT w celu wzmocnienia jego działania w niektórych tkankach, ale jednocześnie mógł przeciwdziałać silnemu działaniu DHT w innych tkankach poprzez redukcję do nieaktywnych metabolitów, takich jak androstanediol.
Działanie to występowało w ramach interakcji z enzymem 3α-HSD, który był obecny w dużych stężeniach m.in. w mięśniach szkieletowych. DHT ulegał znacznie łatwiejszej metabolizacji przez ten enzym w porównaniu z innymi sterydami zawierającymi wiązanie podwójne c4-5 (np. testosteron). Z tego powodu dihydrotestosteron był bardzo słabym anabolikiem, pomimo wykazywania znacznie większego powinowactwa z komórkowym receptorem androgennym niż większość innych sterydów.
Potencjał anabolików a ich aktywność androgenna
Należy pamiętać, że klasyfikacja środka jako anaboliku oznacza jedynie, że steryd jest bardziej skłonny do wywoływania przyrostu mięśni niż skutków androgennych. Ponieważ oba efekty są wywoływane poprzez ten sam receptor, redukcja aktywności androgennej związku często wiąże się z obniżeniem jego efektywności w budowie mięśni.
Sterydy androgenne, takie jak testosteron, wykazujące wysokie powinowactwo do wiązania z receptorem androgennym we wszystkich tkankach, są zwykle bardziej produktywnymi budowniczymi mięśni niż anaboliki o niższym powinowactwie wiązania. Dlatego też bazowy testosteron androgenny pozostaje jednym z najbardziej skutecznych środków służących przyrostowi mięśni, pomimo towarzyszących mu większych skutków ubocznych.
Badanie RBA
Innym sposobem oceny stosunku aktywności anabolicznej i androgennej jest porównanie relatywnego powinowactwa wiązania (RBA) różnych sterydów dla receptora androgennego w mięśniu szkieletowym i prostacie szczura. Badanie z 1984 roku wykazało, że oprócz dihydrotestosteronu i Provironu (mesterolonu), które ulegają szybkiej redukcji enzymatycznej w tkance mięśniowej, pozostałe sterydy anaboliczne/androgenne wydają się wiązać z niemal takim samym powinowactwem z receptorami w obu tkankach.
Badanie omawia również unikatowe działanie testosteronu i nandrolonu, które są dobrymi substratami dla enzymu 5α-reduktazy obecnego w docelowych tkankach androgenu, co wydaje się uwydatniać największe różnice w działaniu anabolicznym i androgennym u ludzi ze względu na lokalny metabolizm.
Podsumowanie
Opracowanie syntetycznych sterydów anabolicznych i androgennych było wynikiem intensywnych badań mających na celu poprawę właściwości naturalnych hormonów steroidowych. Chociaż wiele z tych związków wykazywało obciążenie wątroby lub inne skutki uboczne, umożliwiły one opracowanie skutecznych terapii hormonalnych dostosowanych do indywidualnych potrzeb pacjentów. Zrozumienie mechanizmów działania i właściwości różnych sterydów pozostaje kluczowe dla ich bezpiecznego i efektywnego stosowania.
